Intérêt de recherche


Nos travaux visent à cibler l’inactivation du gène de suppression tumoral von Hippel-Lindau (VHL) pour le développement d’une nouvelle thérapie anticancéreuse des carcinomes rénaux. De plus, nous avons identifié un nouveau rôle pour la protéine VHL dans la régulation de l’autophagie que nous proposons de caractériser.

Les tumeurs rénales de stade avancé sont très vascularisées et généralement résistantes aux radiations et aux traitements de chimiothérapie conventionnelle. L’inactivation du gène de suppression tumoral von Hippel-Lindau est un événement précoce et commun à la majorité des tumeurs rénales. 

Nos études ont permis d’identifié une nouvelle molécule, le STF-62247, qui est capable de tuer sélectivement les cellules déficientes en VHL sans affecter la viabilité des cellules ayant le gène VHL fonctionnel. La cytotoxicité de cette petite molécule est accompagnée par une forte induction de l’autophagie, un processus de dégradation lysosomal qui permet à la cellule de maintenir une bonne homéostasie. Un défaut de ce procédé dynamique a été associé à plusieurs maladies dont le cancer.

Concrètement, le but de nos recherches est de caractériser le rôle de VHL dans la régulation de l’autophagie et de la dégradation lysosomale pour comprendre les mécanismes qui protègent les cellules positives en VHL de la mort induite par le STF-62247. Nos études pourraient ainsi mener au développement d’un nouveau type de thérapie ciblée pour le traitement des carcinomes rénaux. 

Voici trois projets que nous nous proposons d’étudier :

1) Identifier le domaine de VHL impliqué dans l’autophagie et la dégradation lysosomal. Dans ce projet, nous utiliserons la biologie moléculaire pour préparer des mutants de délétion pour VHL que nous introduirons dans nos cellules par transfection stable. En effectuant des  études i) de toxicité et ii) sur des protéines impliquées dans le processus d’autophagie, nous identifierons la région de VHL nécessaire pour le bon fonctionnement de la réponse autophagique en présence du STF-62247.

2) Caractériser la biogénèse et le positonnement des lysosomes dans les cellules RCC. Une reformation des lysosomes qui se produit suite à une longue période d’autophagie sera étudiée en utilisant des techniques de biochimie des protéines, l’immunofluorescence et la microscopie confocale. Nous examinerons également l’effet du STF-62247 sur le positionnement intracellulaire des lysosomes et l’activité d’enzymes lysosomales sur des fractions isolées.

3) Caractériser une banque de tissus provenant de patients atteints de RCC et identifier des corrélations entre les mutations retrouvées sur VHL et les protéines impliquées en autophagie et la dégradation lysosomale. Ce projet a pour but de corroborer nos résultats in vitro sur une banque de tumeurs provenant de patients atteints de cancer rénal. De plus, nous caractériserons cette banque de tumeurs notamment en identifiant la position et le type de mutations sur VHL.

Dr. Sandra Turcotte PhD

Group leader and Principal Investigator